Filtration von Impfstoff-Adjuvantien

Impfstoffhersteller verwenden zunehmend Adjuvantien, um die Immunantwort auf ein Antigen zu fördern. Ein Beispiel dafür sind die Impfstoffe gegen die Pandemie H1N1, die derzeit in Europa zur Verfügung stehen. Adjuvantien sind Substanzen, die Impfstoffen zugesetzt werden, um deren Wirkung zu verstärken, zu beschleunigen und/oder die Dauer der Immunantwort auf einen Impfstoff zu verlängern. Die Adjuvantien stellen eine besonders heterogene Gruppe von Verbindungen dar, sie umfassen einfache Verbindungen mit intrinsischen immunstimulierenden Eigenschafte (z.B. MPL oder QS21) oder Antigenträger wie Liposome, Mikropartikel oder Aluminiumsalze, und bestehen oft aus einer Kombination mehrerer der genannten Substanzen.

Die Eigenschaften dieser Adjuvantien oder adjuvierten Impfstoffe können in Verbindung mit bestimmten Arbeitsbedingungen besondere Anforderungen an die Sterilfiltration stellen. Da es sich bei einigen Adjuvantien um Feinstpartikel handelt, sind diese Produkte sehr schwierig zu filtrieren und führen zum vorzeitigen Verstopfen der Filtermembranen. Darüber hinaus hat die geringe Oberflächenspannung zur Folge, dass sich die Abscheidungskapazität von Filtern für Bakterien verringert, was dazu führen kann, dass der Bakterienbelastungstest im Rahmen der Prozessvalidierung nicht bestanden wird.

Die Wissenschaftler bei Pall Life Sciences haben die Probleme für die Sterilfiltration untersucht, die durch den Zufluss von Adjuvanzien hervorgerufen werden, und Strategien und Empfehlungen für die Auswahl von Membranfiltern zusammengestellt, welche die Filterkapazität verbessern und so kostspielige Nacharbeiten vermeiden helfen, indem sie die Chancen erhöhen, die Validierung der Abscheidung nach Beaufschlagung mit Bakterien zu bestehen.

Filtrierbarkeit von Impfstoff-Adjuvantien

Bestimmte Adjuvantien (z.B. Aluminiumsalze, Liposome und Emulsionen) im Feinstpartikel-Format können zu groß sein, um die Poren von Sterilfiltermembranen zu passieren, oder ihre Größe liegt in einem Bereich, dass die Filtermembranen vorzeitig verstopfen und so die Filterkapazität reduziert wird. Der Verlust von Flux bei derartigen Adjuvantien oder adjuvierten Impfstoffen kann durch die Struktur der Filtermembran, deren Porengrößenverteilung und die Gesamtporosität bedingt sein. Die Filterkapazität lässt sich jedoch maximieren, indem der geeignete Filter für das adjuvierte Produkt ausgewählt wird. Die Vorfiltration kann ein hilfreiches Verfahren sein, um den Durchsatz zu erhöhen, indem größere Tröpfchen der Emulsion oder Liposome entfernt werden, die ansonsten die Sterilmembran verstopfen würden. Die Pall Scientific and Laboratory Services-Gruppen unterstützen Kunden bei Machbarkeits- (Filtrierbarkeits-)studien, indem sie geeignete Filtermedien-Stufen auswählen und die Prozessparameter wie Druck, Temperatur und Flux kontrollieren, die sich alle erheblich auf den Filterdurchsatz und seine Kapazität auswirken können.

Validierung der Bakterienabscheidung

Mithilfe von Steril-Membranfiltern in einer Größe von 0,2 Mikron lassen sich Bakterien in der Regel mit einem hohen Grad an Zuverlässigkeit wirksam abscheiden. Im Zuge der Prozessvalidierung wird dies durch eine hohe Beaufschlagung des Prozessfluids oder eines geeigneten Surrogats mit Bakterien eines kleinen Bakterienmodells, nämlich , Brevundimonas diminuta, bestätigt. In seltenen Fällen können „Worst Case-Bedingungen“ vorliegen, bei denen die normalerweise hohe Wirksamkeit der Bakterienabscheidung durch die Membran auf ein Maß abgesenkt wird, bei dem es zum Keimdurchtritt kommen kann. Eine Überprüfung der Validierungsdaten für die Bakterienabscheidung bei einer Vielzahl an Flüssigkeiten und Beaufschlagungsbedingungen im Feld oder im Labor lässt darauf schließen, dass Fluide mit geringer Oberflächenspannung, wie sie für zahlreiche Adjuvantien und adjuvierte Impfstoffe typisch ist, unter den besonders schwierigen Bedingungen, die bei der Validierung der Sterilfiltration herrschen, einem höheren Keimdurchtrittsrisiko ausgesetzt sind.1 Bei den Lösungen, die untersuchten und beschrieben wurden, ist das Risiko bei Liposomsuspensionen am höchsten, gefolgt von Lipidemulsionen und Tensidlösungen. Das Risiko eines Keimdurchtritts steigt bei einer Beaufschlagung mit B. diminuta Bakterien über 1 x 108 KbE/cm2 (>10 faches der Mindestanforderungen an die Beaufschlagungsdichte), ebenso bei einer Beaufschlagungsrate von mehr als 1 x 105 KbE/min. Bei Lösungen, die Liposome, Lipide und Tenside enthalten, kann eine Beaufschlagung mit Bakterien unter konstantem Fluss mit einem höheren Risiko verbunden sein als unter konstantem Druck. Daher empfehlen wir, Validierungsstudien und Arbeitsprozesse von Adjuvantien und adjuvierten Impfstoffen mit geringer Oberflächenspannung bei gleichbleibendem Druck durchzuführen1.

Um dies noch eingehender abzuklären, führte unser globales Validierungsservice-Team koordinierte Beaufschlagungsstudien mit B. diminuta für verschiedene integrierte Pall-Filter und Filter von Mitbewerbern durch, wobei ein Liposomträger-Beaufschlagungsfluid unter Prozessbedingungen verwendet wurde, von denen bekannt war, dass sie den Breakthrough von Keimen begünstigten.2 Die Daten illustrieren den Einfluss, den diese Art des Beaufschlagungsfluids auf die Mikrobenabscheidungsrate der getesteten Filter haben kann. Als Schlussfolgerung wird für die Erzielung höchster Sicherheitsstands die neueste Generation der Sterilfilter von Pall, die Fluorodyne® EX-Produktreihe, empfohlen.2

Pall Scientific and Laboratory Services

Für die erfolgreiche Sterilfiltration von Adjuvantien und adjuvierten Impfstoffen empfehlen wir Filteranwendern, schon in einer sehr frühen Phase des Prozesses die Risiken einer verringerten Bakterien-Retentionseffizienz zu berücksichtigen, nämlich bei der Konzeption der Formulierung, der Arbeitsbedingungen bei der Filtration und der Filtrationsequenz ebenso wie beim Entwurf des Protokolls für den Bakterienbelastungstest zur Validierung der Sterilfiltration. Neben den Filtrierbarkeitsstudien sollten mehrere Membrankandidaten zur Bakterienrückhaltung getestet werden, um den Kandidaten zu ermitteln, der sowohl die vollständige Bakterienrückhaltung unter Worst-Case-Validierungsbedingungen als auch die höchste Abscheideleistung für eine herausragende Prozessökonomie bietet. Aufgrund der Auswirkung der Arbeitsbedingungen auf die Bakterienrückhaltung ist es wichtig, während des Scale-Up einen konsistenten Prozess aufrechtzuerhalten und den Prozess unter Berücksichtigung der Skalierbarkeit zu gestalten. Pall Life Sciences freut sich, mit Ihnen auf Grundlage dieses proaktiven Ansatzes zusammenzuarbeiten, um den geeignetsten Filter zu bestimmen und so die Sterilisation Ihres Impfstoffs sicherzustellen. Heute nachfragen

Links und Literatur

1Onraedt, A.; Folmsbee, M.; Kumar, A.; Martin, J. (2010). Sterilizing filtration of adjuvanted vaccines (Sterilfiltration adjuvanter Impfstoffe): ensuring successful filter qualification (Gewährleistung einer erfolgreichen Filtereignung). Beilage zu BioPharm International October 2010.

2 Bacterial Penetration of 0.2 μm Sterilizing-Grade Filters with a Cholesterol Liposome Carrier (Bakterienpenetration bei 0,2-μm-Sterilfiltern mit Cholesterol-Liposom-Träger): A Comparison of Data (Ein Datenvergleich).

3 Folmsbee, M.; Moussourakis, M. (2012). Sterilizing filtration of liposome and related lipid containing solutions (Sterilfiltration von Liposom und zugehörigen lipidhaltigen Lösungen): enhancing successful filter qualification (Verbesserung einer erfolgreichen Filtereignung). PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 66, 161-167.
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