Häufig gestellte Fragen: Zelltherapie und regenerative Medizin

Was ist regenerative Medizin?

Die Definition für regenerative Medizin ist weit gefasst und bezieht sich auf innovative medizinische Therapien, die es dem Körper ermöglichen, geschädigte oder kranke Zellen, Gewebe und Organe zu reparieren, ersetzen und wiederherzustellen. Wissenschaftler weltweit erforschen Möglichkeiten, mit denen sich ein geschädigter Herzmuskel nach einem Herzinfarkt reparieren, die Haut von Brandopfern erneuern, der Rücken sich nach einer Rückenmarksverletzung wieder bewegen und das Gewebe der Bauchspeicheldrüse von Diabetikern so regenerieren lässt, dass diese wieder Insulin produziert. Regenerative Medizin verspricht eine Verlängerung gesunder Lebenszeit und eine Erhöhung der Lebensqualität durch Unterstützung und Aktivierung der natürlichen Selbstheilungskräfte des Körpers.

Dieses breite Feld umfasst eine Vielzahl an Forschungsbereichen, einschließlich der Wissenschaften zu Zelltherapie, Gewebekonstruktion, Biowerkstoffentwicklung, Wachstumsfaktoren sowie die Transplantationswissenschaft.


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Was ist eine Zelltherapie?

Die FDA definiert Zelltherapie als „Prävention, Behandlung, Heilung oder Linderung von Erkrankungen oder Verletzungen des Menschen durch die Anwendung autologer, allogener oder xenogener Zellen, die ex vivo manipuliert oder anderweitig verändert wurden“ („The prevention, treatment, cure or mitigation of disease or injuries in humans by the administration of autologous, allogeneic or xenogeneic cells that have been manipulated or altered ex vivo”).1 Das sich mit der regenerativen Medizin überschneidende Ziel der Zelltherapie ist es, geschädigtes Gewebe und geschädigte Organe zu reparieren, zu ersetzen oder wiederherzustellen.

Zelltherapie kann in Form eines Stammzellentransplantats vorliegen, z. B. als hämatopoetisches Zelltransplantat, das verwendet wird, um die Blutmenge und das Immunsystem von Patienten mit Leukämie, Lymphomen oder anderen Blutkrankheiten zu regenerieren.

Die Aktivierung der körpereigenen Abwehrkräfte zur Bekämpfung von Krebs wird als adoptive Immuntherapie bezeichnet. Diese Art der Zelltherapie wird am häufigsten bei der Behandlung von Krebs eingesetzt. Bei einer Art der adoptiven Immuntherapie wird die Anzahl der T-Killerzellen (eine Form der Leukozyten) im Patienten künstlich erhöht. Dabei werden dem Patienten T-Zellen entnommen, ex vivo expandiert und anschließend dem Patienten reinfundiert. Das Ergebnis ist eine Erhöhung der T-Zellen-Anzahl und eine stärkere Immunantwort des Patienten auf den Krebs.

Ungeachtet der Art der Zelltherapie kann die Herstellung des therapeutischen Produkts viele komplexe Techniken zur Veränderung oder Manipulation der Zelle erfordern. Im Folgenden finden Sie einige Beispiele für Techniken zur Zellveränderung:

  • Zellvermehrung
  • Zellexpansion
  • Zellselektion
  • Pharmakologische Zellbehandlung
  • Veränderung der biologischen Zelleigenschaften

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Was sind Stammzellen, und warum sind sie wichtig?

Eine Stammzelle ist eine (adulte oder embryonale) Zelle, die sich unendlich durch Zellteilung und Beibehaltung ihres generischen oder unspezialisierten Zustands erneuern kann, während sie gleichzeitig ihr Potenzial zur Generierung von spezialisierteren Tochterzellen aufrechterhält.

Die Klassifizierung von Stammzellen als totipotent, pluripotent und multipotent beschreibt die Fähigkeit der Stammzellen, spezialisierte Zelltypen zu generieren. Stammzellen repräsentieren ein Kontinuum oder Spektrum dar, das von embryonalen Stammzellen bis hin zu adulten Stammzellen reicht. Der primär unterscheidende Faktor ist die Plastizität, d. h. die Fähigkeit der Stammzelle, sich in eine Vielzahl spezialisierter Zelltypen auszudifferenzieren.

Totipotente Stammzellen werden als „Masterzellen“ des Körpers bezeichnet, da sie sich in die 216 spezialisierten Zelltypen ausdifferenzieren können, die den menschlichen Körper plus Plazenta ausmachen. Ein befruchtetes Ei ist ein Beispiel für eine totipotente Zelle.

Pluripotente Stammzellen sind höchst vielseitige Zellen und können mit Ausnahme der für die Entwicklung eines Fetus erforderlichen Zelltypen jeden spezialisierten Zelltyp im Körper generieren. Embryonale Stammzellen sind pluripotent.

Multipotente Stammzellen können verschiedene spezialisierte Tochterzellen generieren, sind dabei jedoch auf ihr jeweiliges Urspungsgewebe, -organ bzw. das physiologische System ihres Ursprungs festgelegt. So können hämatopoetische Stammzellen beispielsweise viele Blutzelltypen des Blutkreislaufs produzieren, sich jedoch nicht in eine Gehirnzelle ausdifferenzieren. Hämatopoetische Stammzellen sind ein Beispiel für adulte Stammzellen. Sie sind multipotent. Stammzellen aus Nabelschnurblut sind nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft ebenfalls multipotent.

Hier sehen Sie die Entwicklung totipotenter, pluripotenter und multipotenter Stammzellen vor dem Hintergrund der menschlichen Entwicklung:

Wissenschaftler erhoffen sich enorme Vorteile von der Stammzellforschung und erwarten, dass sie die Medizin revolutionieren wird. Stammzellen könnten sogar zur Herstellung von gesundem Gewebe und Organen zur Ersetzung geschädigter und kranker Körperteile führen. Die Grundlagenforschung, die versucht die Zelldifferenzierung und die menschliche Entwicklung nachzuvollziehen, kann uns verstehen helfen, wie es zu Geburtsfehlern kommt. Stammzellen können auch bei der Entwicklung konventioneller Pharmazeutika eingesetzt werden. Stammzellen, die so stimuliert werden, dass sie sich in spezialisierte Leberzellen ausdifferenzieren, könnten für das toxikologische Screening im Rahmen der Beurteilung von Medikamentenkandidaten verwendet werden. Auch wenn die klinischen Vorteile zellbasierter Therapien bereits sichtbar sind, wird es noch jahrzehntelanger Forschung bedürfen, bis sich das gesamte Potenzial von Stammzellen abrufen lässt. Mit jedem Tag können wir mehr Potenziale nutzen, die wir uns von Zelltherapie und regenerativer Medizin versprechen.


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Was sind embryonale Stammzellen?

Embryonale Stammzellen werden aus Embryos, d. h. aus der inneren Zellmasse einer Blastozyste, gewonnen, einer Hohlkugel aus Zellen, die sich ungefähr fünf Tage nach Empfängnis bildet. Embryonale Stammzellen sind die primitivsten Stammzellen und bergen daher das langfristigste Versprechen in Bezug auf neuartige Zelltherapien und Geweberegeneration.

Embryonale Stammzellen sind pluripotent, was bedeutet, dass sie sich in jede der mehr als 200 Zelltypen ausdifferenzieren können, die der Körper braucht. Um die Differenzierung und das Wachstum embryonaler Stammzellen verstehen und kontrollieren zu können, wird es Jahre intensiver Forschung bedürfen. Die Züchtung dieser Zellen im Labor ist ein zeit- und arbeitsintensiver Prozess. Wissenschaftler müssen embryonale Stammzellen stark überwachen und sich konstant um sie kümmern, um ein kontinuierliches Wachstum sicherzustellen und eine unkontrollierte oder spontane Differenzierung zu verhindern.

Die meisten, in der aktuellen Forschung verwendeten embryonalen Stammzellen stammen aus überzähligen Blastozyten, die im Rahmen einer in vitro-Fertilisation entstanden sind. Die University of Wisconsin-Madison zeigt auf ihrer Website zur Stammzellforschung faszinierende Bilder.


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Was sind adulte Stammzellen?

Adulte (somatische) Stammzellen sind unspezialisierte Zellen, die sich in unterschiedlichen Körperteilen finden lassen und je nach Ursprungsgewebe unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Adulte Stammzellen können sich selbst erneuern und Tochterzellen generieren, die so spezialisiert sind, dass sie die Zelltypen bilden, die im ursprünglichen Körperteil vorkommen.

Adulte Stammzellen sind nach aktuellem Stand der Wissenschaft multipotent, was bedeutet, dass sie bezüglich des Zelltyps, den sie produzieren können, limitiert sind. Allerdings lassen kürzlich durchgeführte wissenschaftliche Studien vermuten, dass adulte Stammzellen möglicherweise über mehr Plastizität verfügen als bisher angenommen. Die Plastizität der Stammzelle beschreibt die Fähigkeit einer Stammzelle aus einem Gewebe, den/die spezialisierten Zelltyp(en) eines anderen Gewebes zu generieren. So weiß man beispielsweise, dass Knochenmarksbindegewebszellen Knochenzellen, Knorpelzellen, Fettzellen und andere Bindegewebszelltypen bilden können – was zu erwarten war. Was man jedoch ursprünglich nicht für möglich gehalten hatte, ist, dass sie sich auch in Herzmuskelzellen und Skelettmuskelzellen ausdifferenzieren können.

Das größte aktuelle Wissen über adulte Stammzellen haben wir über hämatopoetische Stammzellen, die alle Blut- und Immunzellen bilden können. Hämatopoetische Stammzellen aus dem Knochenmark haben sich seit über 40 Jahren als lebensrettende Heilungschance bei Leukämie und anderen Blutkrankheiten erwiesen. Hämatopoetische Stammzellen befinden sich primär im Knochenmark, lassen sich aber auch in sehr geringer Anzahl im peripheren Blut finden. Im Vergleich zu adulten Stammzellen aus anderen Geweben sind hämatopoetische Stammzellen relativ leicht zu gewinnen.

Mesenchymale Stammzellen befinden sich ebenfalls im Knochenmark. Mesenchymale Stammzellen stellen eine gemischte Population aus Zellen dar, die Fett-, Knochen-, Knorpel-, Bänder-, Muskel-, Haut und Nervenzellen bilden können.

Ausdifferenzierung von hämatopoetischen und Bindegewebsstammzellen:4

Das Nabelschnurblut von Neugeborenen stellt eine reichhaltige Quelle an hämotopoetischen Stammzellen dar. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass diese Stammzellen weniger ausgereift sind als andere adulte Stammzellen, was bedeutet, dass sie sich in Kultur länger vermehren können und zu einem breiteren Spektrum an Geweben beitragen können. Man forscht derzeit weiter, um herauszufinden, ob Stammzellen aus der Nabelschnur pluri- oder multipotent sind und wie hoch ihre Plastizität ist.

Nabelschnurblut, das früher stets verworfen wurde, stellt mittlerweile eine alternative Quelle für hämatopoetische Stammzellen zur Behandlung von Leukämie, Lymphomen und anderen letalen Blutkrankheiten dar. Sie werden außerdem als lebensrettende Therapie für Kinder mit infantilem Morbus Krabbe eingesetzt. Morbus Krabbe ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die zu progressivem neurologischen Verfall und Tod in der frühen Kindheit führt.

Ungeachtet der Quelle der adulten Stammzellen – sei es aus dem Knochenmark, Nabelschnurblut oder anderen Geweben – gilt, dass sie nur in sehr geringer Anzahl vorliegen. Dies macht ihre Identifizierung, Isolierung und Aufreinigung sehr aufwändig. Wissenschaftler versuchen derzeit herauszufinden, wie viele Arten von adulten Stammzellen es gibt und wo im Körper sie sich befinden.


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Woher kommen Stammzellen?

Zwischen 1950 und 1960 verwendeten Thomas und Storb et al. für Experimente multipotente Stammzellen zur Transplantation aus Knochenmark, was in den 70er Jahren zu einem Stammzellentransplantat für maligne Blutkrankheiten führte. Ihre Arbeit prägte den Begriff „Stammzelle“. Die ersten pluripotenten Humanzellen wurden 1998 von Dr. James Thompson an der University of Wisconsin isoliert. Diese Zellen konnten aus überzähligen Embryos von in vitro-Fertilisationskliniken isoliert werden. Anschließend isolierten Wissenschaftler Stammzellen aus einer Vielzahl adulter Gewebe, die jedoch nicht pluripotent, sondern multipotent sind.

Adulte Stammzellen wurden im Knochenmark, im peripheren Blut und im Nabelschnurblut gefunden. Vor kurzem haben Wissenschaftler Stammzellen auch in Fett, in der Skelettmuskulatur, in der Haut, in Blutgefäßen, in der Retina, Leber, Pankreas und im Gehirn ausfindig gemacht. Adulte Stammzellen sind extrem selten und schwer zu identifizieren, isolieren und aufzureinigen.


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Wie wird die Zelltherapie heutzutage und mit welchen Potenzialen in Zukunft eingesetzt?

Seit mehr als 40 Jahren verwendet man Knochenmarkstransplantate zur Regeneration des Blut- und Immunsystems von Patienten mit Leukämie, Lymphomen, schwerer aplastischer Anämie oder Stoffwechselerbkrankheiten. Leider besteht die größte Einschränkung bei der Therapie mit allogenen Knochenmarkstransplantaten in der Verfügbarkeit passender Spender.

Stammzellen aus Nabelschnurblut (NSB) stellen nun eine Alternative zu Knochenmarkstransplantaten dar, denn sie sind leicht zu gewinnen und für die Therapie im ausreichenden Maße verfügbar. NSB-Transplantate können zu einer geringeren Inzidenz an Transplantatkomplikationen führen, insbesondere zu weniger Graft-versus-Host-Reaktionen, die häufig bei Patienten nach Erhalt eines Transplantats von einem nicht verwandten Spender auftreten. Bei NSB-Transplantaten bestehen zudem im Vergleich zu Knochenmarkstransplantaten weniger Einschränkungen, was den passenden Spender angeht, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass sie für die Patienten ein angemessener Spender finden lässt. Bis vor kurzem waren NSB-Transplantate aufgrund der geringen Stammzelldosis pädiatrischen Patienten vorbehalten. Doch 2004 konnten Wissenschaftler zeigen, dass die Kombination von Stammzellen aus zwei NSB-Einheiten die Zelldosis so erhöhen kann, dass die lebensrettende hämatopoetische Therapie nun auch erwachsenen Patienten zugute kommt.

Zusätzlich zur Regenerierung des Blut- und Immunsystems gehen Wissenschaftler davon aus, dass Stammzellen in Zukunft zur Ersetzung geschädigter oder kranker Gewebe und Organe verwendet werden. Aktuell werden klinische Studien durchgeführt, in denen die Reparatur von vernarbten oder absterbendem Herzmuskelgewebe nach einem Herzinfarkt oder bei kongestiver Herzinsuffizienz untersucht wird. Die aktuelle Diabetesforschung konzentriert sich auf die Frage, wie Stammzellen beeinflusst werden können, damit sie zum Inselzelltyp der Bauchspeicheldrüse werden, die das benötigte Insulin produzieren. Die Reparatur lähmender Rückenmarksverletzungen durch Regenration von Neuronen, Myelin und Nervenzellen ist ein weiteres Ziel der Forscher.

Mit den Fortschritten in der Grundlagenforschung hoffen die Forscher zu erfahren, wie sich die Zellen replizieren und spezialisierte Tochterzellen bilden. Dies kann Einblicke in die Zellfehler des ungeborenen Kindes verschaffen, die zu Geburtsfehlern führen. Die Kenntnis der Signalwege der Zelle kann helfen zu verstehen, wie Stammzellen zum Ort der Verletzung gelangen, um die Reparatur des geschädigten oder kranken Gewebes einzuleiten.

Der Einsatz von Stammzellen als Arzneimittelverabreichungssysteme ist ein weiteres Ziel der Forscher. Stammzellen könnten in der Lage sein, Chemotherapeutika direkt zu den kanzerösen Zielzellen zu bringen. Stammzellen können auch verwendet werden, um Leberzellen oder andere Gewebe zu generieren, die wiederum für das Screening neuer Medikamentenkandidaten zur Sicherheit in der pharmazeutischen Medikamentenentwicklung eingesetzt werden können. Die Verwendung von Humanzellen bzw. -gewebe kann ein besseres Modell für toxikologische Tests liefern als die traditionellen Tiermodelle, die heutzutage verwendet werden.

Krebsimpfstoffe, eine Art der adoptiven Immuntherapie, gegen Prostata-, Brust-, Ovarial- und Kolorektalkarzinome werden in klinischen Studien untersucht. Die Kombination von Tumorzellen des Patienten mit dendritischen Zellen kann zu einem Impfstoff führen, der die Krebszellen gezielt angreift und zerstört. Andere adoptive Immuntherapien können die Anzahl der T-Killerzellen (einer Art der Leukozyten) beim Krebspatienten künstlich erhöhen. Dafür müssen dem Patienten T-Zellen entnommen, diese anschließend ex vivo expandiert und dem Patienten dann reinfundiert werden. Das Ergebnis ist eine Erhöhung der T-Zellen-Anzahl und eine stärkere Immunantwort des Patienten auf den Krebs.


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Welche Hindernisse stehen der Nutzung dieser Potenziale im Weg?

Bevor Zelltherapien den Weg aus den Laboren der Grundlagenforschung und in die breite klinische Anwendung finden werden, gilt es noch einige technische Hindernisse zu überwinden. Wissenschaftler müssen in der Lage sein:
  • den Mechanismus, nicht ausdifferenzierte Zellen in spezialisierte Zellen zu wandeln, zu verstehen und zu kontrollieren Dafür müssen sie die komplexen Signale verstehen, die notwendig sind, um die Gene ein- und auszuschalten, die die Zelldifferenzierung initiieren und steuern.
  • adulte Stammzelltypen zu identifizieren, zu isolieren und aufzureinigen. Aufgereinigte und/oder expandierte Stammzellen sind für sichere und wirksame Therapien unverzichtbar.
  • die Ausdifferenzierung von Stammzellen in die zur Behandlung einer Erkrankung erforderlichen Zielzelltypen zu kontrollieren, sodass für die Therapie ausreichende Mengen der richtigen Stammzelle oder ausdifferenzierten Zelle generiert werden können.
  • die patientenkompatible Stammzelltransplantate herzustellen, um eine Abstoßung durch das Immunsystem zu vermeiden.
  • die klinische Verbesserung und normale Zellentwicklung und -funktion nach Transplantation der Stammzellen in den Körper des Patienten zu demonstrieren. Stammzellen müssen sich in das patienteneigene Gewebe integrieren und lernen, als natürliche Körperzelle des Patienten zu fungieren.

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Literatur

  1. Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products, Notice, Oct 14, 1993 (Federal Register). (Notice from the Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, U.S. Food and Drug Administration.)
  2. Where are adult stem cells? Research in Focus – Stem Cell Therapy from the Medical Research Council (MRC) funded through the UK Government through the Office of Science and Technology (OST).
  3. Weiss, Rick. The Power To Divide. National Geographic Magazine, July 13, 2005: p13.
  4. Stem Cell Information; The official National Institutes of Health resource for stem cell research: http://stemcells.nih.gov/info/basics/basics4.asp
  5. International Society of Stem Cell Research: http://www.isscr.org/

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